Resistencia al tratamiento de la ezquizofrenia
Describen un mecanismo que explicaría las resistencias al tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. La investigación, en la que participa la UPV/EHU, promueve el diseño y uso de nuevos medicamentos para esta enfermedad.
Un consorcio de grupos de investigación formado por la Universidad del País Vasco (UPV/EHU), la Facultad de Medicina Mount Sinai de Nueva York, la Universidad de Arizona, el Instituto de Tecnología de Massachusetts y el Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) de Salud Mental podría haber descubierto por qué ciertos fármacos utilizados en el tratamiento de la esquizofrenia no son efectivos en un tercio de los pacientes. La investigación abre el camino al diseño y uso de nuevos medicamentos para esta devastadora enfermedad crónica que afecta al 1% de la población mundial.
Los investigadores intentaban descubrir qué cambios epigenéticos, es decir, qué alteraciones en los genes provocadas por factores externos, estaban involucrados en la resistencia al tratamiento con antipsicóticos atípicos, el más usual en la esquizofrenia. Y descubrieron que, con el paso del tiempo, en el cerebro de los esquizofrénicos se produce el incremento de una enzima y que esa enzima, la HDAC2, sobreexpresada es la responsable de los cambios genéticos que provocan una menor eficacia de los fármacos. Es decir, la propia medicación prescrita para tratar la esquizofrenia podría ser la responsable de la resistencia al tratamiento crónico.
El mecanismo que los científicos han descrito, tras estudiarlo en tejido post mortem de pacientes esquizofrénicos y en modelos animales, es el siguiente. La diana de los fármacos antipsicóticos atípicos es el receptor 5HT2A de la serotonina, un neurotransmisor que en los esquizofrénicos se encuentra alterado y genera los cuadros de alucinaciones. Sin embargo, una investigación previa, en la que también participaron los científicos de la UPV/EHU, había demostrado que el tratamiento afecta a otro sistema de neurotransmisión, el glutamatérgico. En concreto, reduce los receptores mGlu2 del neurotransmisor glutamato, lo cual incrementa los llamados síntomas negativos de la enfermedad, por ejemplo, el retraimiento y desinterés. Los investigadores han demostrado ahora cuál es la causa de ese trastorno: el aumento, provocado por la medicación, de la actividad de la enzima HDAC2, que lleva a inhibir el receptor mGlu2.
“Con el presente estudio queda descifrado el mecanismo responsable de estas alteraciones y se da un importante soporte científico al uso de medicamentos que estimulen los receptores mGlu2 para el tratamiento de la esquizofrenia”, explica el catedrático de Farmacología de la UPV/EHU Javier Meana. De hecho, diversas compañías farmacéuticas están desarrollando en la actualidad fármacos antipsicóticos dirigidos a esta nueva diana. De manera complementaria, el trabajo ha promovido también el inicio de estudios clínicos en Estados Unidos con inhibidores de la enzima HDAC2, como potencial tratamiento coadyuvante de los fármacos antipsicóticos en la esquizofrenia.
Los investigadores intentaban descubrir qué cambios epigenéticos, es decir, qué alteraciones en los genes provocadas por factores externos, estaban involucrados en la resistencia al tratamiento con antipsicóticos atípicos, el más usual en la esquizofrenia. Y descubrieron que, con el paso del tiempo, en el cerebro de los esquizofrénicos se produce el incremento de una enzima y que esa enzima, la HDAC2, sobreexpresada es la responsable de los cambios genéticos que provocan una menor eficacia de los fármacos. Es decir, la propia medicación prescrita para tratar la esquizofrenia podría ser la responsable de la resistencia al tratamiento crónico.
El mecanismo que los científicos han descrito, tras estudiarlo en tejido post mortem de pacientes esquizofrénicos y en modelos animales, es el siguiente. La diana de los fármacos antipsicóticos atípicos es el receptor 5HT2A de la serotonina, un neurotransmisor que en los esquizofrénicos se encuentra alterado y genera los cuadros de alucinaciones. Sin embargo, una investigación previa, en la que también participaron los científicos de la UPV/EHU, había demostrado que el tratamiento afecta a otro sistema de neurotransmisión, el glutamatérgico. En concreto, reduce los receptores mGlu2 del neurotransmisor glutamato, lo cual incrementa los llamados síntomas negativos de la enfermedad, por ejemplo, el retraimiento y desinterés. Los investigadores han demostrado ahora cuál es la causa de ese trastorno: el aumento, provocado por la medicación, de la actividad de la enzima HDAC2, que lleva a inhibir el receptor mGlu2.
“Con el presente estudio queda descifrado el mecanismo responsable de estas alteraciones y se da un importante soporte científico al uso de medicamentos que estimulen los receptores mGlu2 para el tratamiento de la esquizofrenia”, explica el catedrático de Farmacología de la UPV/EHU Javier Meana. De hecho, diversas compañías farmacéuticas están desarrollando en la actualidad fármacos antipsicóticos dirigidos a esta nueva diana. De manera complementaria, el trabajo ha promovido también el inicio de estudios clínicos en Estados Unidos con inhibidores de la enzima HDAC2, como potencial tratamiento coadyuvante de los fármacos antipsicóticos en la esquizofrenia.
De la UPV/EHU han participado en el trabajo los profesores del Departamento de Farmacología Ane Gabilondo, Koldo Callado y Javier Meana y la investigadora predoctoral Aintzane García-Bea, de cuya tesis formará parte el estudio. El equipo forma parte de la UFI de la UPV/EHU dedicada a Neuroquímica, Neuropsicofarmacología y Psiquiatría, y es también miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental CIBERSAM y del Instituto Biocruces.